La première transplantation cardiaque orthotopique a lieu le 3 décembre 1967, pour une opération d’une durée totale de neuf heures et demie (durée qui ne gêne pas Barnard même s’il souffre déjà de rhumatisme articulaire), nécessitant une équipe d’une trentaine de personnes.

Le patient âgé de 55 ans, Louis Washkansky, souffre de diabète et d’insuffisance cardiaque, un tiers de son cœur fonctionne encore mais s’affaiblit sans cesse, ne lui laissant aucune chance de survie : pour Barnard, il est le candidat indiqué pour la transplantation. Le greffon provient d’une jeune femme, Denise Darvall (en), dans le coma à la suite d’un accident de la route.

Washkansky survit à l’opération et vit encore 18 jours avant de succomber à une pneumonie massive bilatérale induite par le traitement immuno-suppresseur. En plein apartheid, l’opération permet également de sauver Jonathan van Wyk, garçon noir de 10 ans, grâce au rein droit de Denise Darvall transplanté sur cet enfant souffrant d’insuffisance rénale12. Pour ne pas rester sur cet échec, l’équipe du Groote Schuur réalise, le 2 janvier 1968, une deuxième transplantation sur Philip Blaiberg, dentiste blanc de 58 ans, grâce au cœur d’un Noir anonyme victime d’un accident de la route. Philip Blaiberg survit neuf mois, deux autres transplantés vivront 12 et 23 mois13.